Teksti: Janne Ora
Geenitutkimus on lisännyt tietoa tyypin 2 diabeteksen ja myös harvinaisempien diabeteksen alamuotojen synnystä. Todennäköisesti jo 2020-luvulla kaikille riskiryhmille ja diabeetikoille voidaan räätälöidä yksilöllisiä ehkäisy- ja hoito-ohjelmia.
– Geenitutkimus on antanut suunnan lääkekehitykselle tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Insuliinineritystä ylläpitävät lääkkeet ovat kehityksen keskiössä, akatemiaprofessori Markku Laakso Itä-Suomen yliopistosta sanoo. Hän on tyypin 2 diabeteksen genetiikan johtava tutkija Suomessa.
Laakso muistuttaa, että yksittäisen lääkkeen kehittäminen kestää vähintään kymmenen vuotta. Siksi käytössä ei ole vielä lääkkeitä, joiden kehittämisessä olisi hyödynnetty geenitutkimusta.
Diabeteksen yksilöllisistä hoitomuodoista on puhuttu pitkään. Niiden pitäisi kuulua diabeetikoiden arkeen jo lähitulevaisuudessa.
– Uskon, että 5–10 vuoden kuluttua pystymme suunnittelemaan yksilöllisiä diabeteksen ehkäisy- ja hoito-ohjelmia, Laakso arvioi.
Taudin määritys ja hoito tarkentuvat
Markku Laakson ja professori Johanna Kuusiston johtama METSIM-tutkimus (Metabolic Syndrome in Men) on lisännyt huomattavasti tietoa diabeteksen patofysiologiasta eli sen synnystä ja toimintamekanismeista.
Geenitiedon analysointi on olennaista diabeteksen patofysiologian ymmärtämiseksi. Se avaa reitin myös diabeteslääkkeiden kehittämiseen.
Viime vuosina on löydetty kymmeniä diabetekselle altistavia ns. riskigeenejä. Esimerkiksi tyypin 2 diabeteksen riskigeenejä tunnetaan jo yli 92. METSIM-tutkimus on ollut osallisena jokaisen riskigeenin löytämisessä.
– Olemme olleet mukana osoittamassa, että insuliinin eritys on keskeisessä roolissa sekä diabeteksen kehittymisen että sen hoidon kannalta.
– Useimmat geenimuutokset säätelevät insuliinin eritystä ja vain harvat geenimuutokset insuliiniresistenssiä. Näin ollen geneettiset tutkimukset osoittivat kiistattomasti, että insuliinin erityksen väheneminen on tärkein tyypin 2 diabeteksen – kuten muidenkin diabetestyyppien – patofysiologinen häiriö. Tyypin 2 diabeteksen hoidossa insuliinin erityksen säilyttäminen on erittäin keskeistä, Markku Laakso tiivistää.
Tämä havainto antaa suuntaa lääkehoitojen kehittämiselle.
Harvinaisia mutaatioita, uusia syntymekanismeja
Yksittäiset riskigeenit lisäävät todennäköisyyttä sairastua tyypin 2 diabetekseen tyypillisesti 10–15 prosenttia. Kaikilla ihmisillä on jokin tyypin 2 diabeteksen riskigeeni. Sairastumisriski kasvaa merkittäväksi riskigeenien lukumäärän lisääntyessä. Myös elintavat vaikuttavat suuresti diabeteksen syntyyn.
Kakkostyypin riskigeenien lisäksi METSIM-tutkimusryhmä on löytänyt harvinaisten geenimuutosten, mutaatioiden aiheuttamia diabeteksen alatyyppejä. Harvinaiset diabetesmuodot ovat paljastaneet aivan uusia mekanismeja, joilla diabetes voi syntyä. Nämä tutkimukset ovat suureksi osaksi toistaiseksi julkaisemattomia, joten Laakso ei voi tarkemmin kommentoida uusia löytöjä.
Eräiden mutaatioiden esiintyvyys väestössä on alle viiden prosentin luokkaa. Näiden harvinaisten geenien vaikutus diabetesriskiin on aivan omaa luokkaansa. Kyseiset geenit liittyvät poikkeuksetta insuliinin erityksen säätelyyn.
Geenimuutokset ovat geenien proteiineja koodaavassa osassa eli eksonissa, mutta ne voivat olla myös ei-koodaavalla alueella eli intronissa. Eksonin alueen mutaatiot vaikuttavat paitsi insuliinin erityksen säätelyyn, myös veren rasvojen ja verenpaineen säätelyyn.
Yhden geenin aiheuttamiin harvinaisiin diabetesmuotoihin, kuten MODY-diabetekseen sairastumisen todennäköisyys on lähes sata prosenttia. Näitä mutaatioita on hyvin harvalla: väestötasolla niiden esiintyvyys on alle yhden prosentin.
Tutkijat ovat löytäneet myös sellaisia mutaatioita, joita esiintyy käytännöllisesti katsoen vain suomalaisilla. Myös niiden esiintyvyys väestössä on pieni, niin ikään alle prosentin.
– Tässä vaiheessa on vaikea sanoa, onko näiden mutaatioiden esiintyvyydessä Suomessa alueellisia eroja, Laakso toteaa.
Geeni voi myös suojata
Geenien ja ympäristön vuorovaikutus on tärkeää diabeteksen, kuten useimpien muidenkin sairauksien synnyssä. Perimän ja ympäristön osuutta diabeteksen synnyssä ei voi kuitenkaan yleispätevästi määritellä numeroin, sillä niiden yhteisvaikutus on enemmän kuin osiensa summa, ja yhtälössä on paljon tuntemattomia muuttujia. Riskigeenien ja elintapojen yhteispelissä vaikuttavat lukuisat yksityiskohdat, niiden yhteiselossa on poikkeuksia ja vivahteita.
Laakso havainnollistaa geenien ja ympäristön kiinnostavaa vuorovaikutussuhdetta esimerkin avulla.
– Löysimme ensimmäisen tyypin 2 diabeteksen riskigeenin jo lähes parikymmentä vuotta sitten. Tämän PPARG-geenin ala-alleeli suojaa diabetekselta. Suomalaisessa diabeteksen ehkäisytutkimuksessa osoitimme, että ne henkilöt, joilla oli tämä suojaava alleeli, reagoivat erittäin hyvin elämäntapamuutoksiin ja heillä sairastuminen diabetekseen oli varsin harvinaista. Se osoittaa, että geenien ja elintapojen välillä on voimakas yhdysvaikutus. Saatoimme toistaa vielä tuloksen hiirimallissa, jolle siirsimme ihmisen mutaation.
Tyypin 2 diabetes esiintyy suvuittain. Sairauden geneettistä tutkimusta vaikeuttaa se, että sen periytyminen ei noudata Mendelin periytymistä koskevia sääntöjä, toisin kuin harvinaisten diabetesmuotojen periytyminen. Harvinaisia diabetesmuotoja on alle viisi prosenttia kaikista diabeteksen tyypeistä.
Tutut terveysvinkit pätevät yhä
Uudet geenitutkimusten tulokset korostavat insuliinin erityksen merkitystä, mutta ne eivät vähennä insuliiniresistenssin roolia tyypin 2 diabeteksen synnyssä. Insuliiniresistenssi, insuliinin heikentynyt vaikutus elimistön kudoksissa, avaa omalta osaltaan kysymystä geenien ja ympäristön suhteesta.
Geenit ovat keskeisessä asemassa kakkostyypin diabeteksen synnyssä. Sairauden puhkeamiseen tarvitaan insuliininerityksen vähenemisen lisäksi insuliiniresistenssiä lisääviä elintapatekijöitä.
– Insuliiniresistenssi tarkoittaa sitä, että insuliinihormoni ei vaikuta elimistössä normaalilla tavalla. Painon nousu, liikkumattomuus ja epäterveellinen ruokavalio lisäävät insuliiniresistenssiä, Laakso tarkentaa.
Terveydelle haitallinen ruokavalio sisältää runsaasti tyydyttyneitä rasvoja ja nopeasti imeytyviä hiilihydraatteja. Tuttu, vanha kolmikantaresepti pätee siis yhä – olipa ihmisellä yksi tai useampi diabeteksen riskigeeni: 1) liiku paljon, 2) syö runsaasti kasviksia, hedelmiä, marjoja, kalaa ja täysjyväviljaa ja 3) syö harvoin ja vähän punaista lihaa, munkkeja, sokeria ja vaaleaa viljaa.
– Ilman haitallisia elämäntapamuutoksia meillä ei olisi nykyistä diabetesepidemiaa, Laakso huomauttaa.
Geenien muuttumiseen tarvitaan tuhansia vuosia, mutta ympäristömme on muuttunut nopeasti ja rajusti viimeisten vuosikymmenien aikana. Samat geenit, jotka hyödyttivät hirveä jahtaavaa Cro-Magnonin ihmistä ja jopa 1900-luvun alun maatyöläistä, käyttäytyvät haitallisesti munkkipossuilla herkuttelevan ja ympäri vuorokauden tietokoneen hiirtä klikkailevan toimistoeläjän elimistössä.
Ainutlaatuinen tutkimusaineisto
METSIM-tutkimuksen päätavoite on selvittää niitä geneettisiä ja ei-geneettisiä tekijöitä, jotka liittyvät tyypin 2 diabetekseen, sydänsairauksiin ja sydänsairauksien riskitekijöihin.
Tutkimukseen on osallistunut yhteensä yli 10 000 Kuopiossa tai lähialueilla asuvaa miestä.
– METSIM-tutkimus on suurin suomalainen lääketieteellinen tutkimus, joka koskaan on tehty yhdellä paikkakunnalla. Seuraamme kohorttia useita vuosia niiden mekanismien selvittämiseksi, mitkä tekijät ennustavat tyypin 2 diabeteksen ja sydänsairauksien kehittymistä tässä väestössä.
Laakson mukaan itäsuomalainen väestö on geneettisen tutkimuksen osalta erittäin tärkeä, koska se on perimältään eristynyt alue, ns. geneettinen isolaatti: alueelle on asukkaiden eristäytymisen takia rikastunut mutaatioita, joita ei välttämättä tavata lainkaan muualla.
Laakson johtama ryhmä on tehnyt geenitutkimuksissa laajaa yhteistyötä useiden yhdysvaltalaisten yliopistojen kanssa.
Markku Laakso palkittiin
Akatemiaprofessori Markku Laakso sai Suomen Tiedepalkinnon 2015. Palkinnon perusteluissa mainitaan, että hän on maailman johtavia tyypin 2 diabeteksen genetiikan tutkijoita. Laakson työryhmän tutkimuksissa käytetään useita erilaisia lähestymistapoja tyypin 2 diabeteksen ja insuliiniresistenssin geneettisten taustatekijöiden selvittämiseksi. Työryhmän keräämä väestöaineisto on kansainvälistenkin kriteerien mukaan merkittävä.
