Teksti: Nina Tolonen
Riskitekijöiden varhainen tunnistaminen ja tehokas hoito ovat ratkaisevassa asemassa diabeettisten lisäsairauksien ehkäisyssä ja hoidossa. Nuoren tyypin 1 diabeetikon hoidossa on aiemmin keskitytty verensokerin ja verenpaineen hoitamiseen. Viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että veren rasvojen huomiointi nykyistä varhaisemmin voisi myös olla hyödyksi ja ehkäistä suurten ja pienten suonten lisäsairauksia.
Diabetes on nefropatian eli munuaissairauden yleisin syy, ja ennenaikainen kuolleisuus on erityisen suuri potilailla, joilla on diabeettinen munuaistauti. Tyypin 1 diabeetikoilla, joilla on mikroalbuminuria eli alkuvaiheen munuaistauti (AER, albumin excretion rate eli albumiinin eritys virtsaan 20–200 mikrogrammaa minuutissa, µg/min) on kolminkertainen kuolleisuuden riski normaaliväestöön verrattuna. Kliinisessä nefropatiassa eli makroalbuminuriavaiheessa (AER > 200 µg/min) riski nousee yhdeksänkertaiseksi, ja loppuvaiheen munuaistautia sairastavilla on jo 18-kertainen kuolleisuusriski. Sen sijaan tyypin 1 diabeetikoilla, joilla ei ole viitettä munuaissairaudesta (AER < 20 µg/min), ei näytä olevan lisääntynyttä kuolleisuusriskiä normaaliväestöön verrattuna (1).
Tyypin 1 diabeetikoiden yleisin kuolinsyy ovat sydän- ja verisuonisairaudet. Tyypin 1 diabeetikoilla, joilla ei ole munuaistautia tai muita lisäsairauksia, on yleensä hyvät rasva-arvot. Kun munuaistoiminta heikkenee, veren rasva-arvot muuttuvat epäsuotuisammiksi. Useissa laajoissa tutkimuksissa, kuten EURODIAB, DCCT/ EDIC ja FinnDiane (Finnish Diabetic Nephropathy Study), on osoitettu, että niillä tyypin 1 diabeetikoilla, joilla on makroalbuminuria, on korkeammat kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridipitoisuudet kuin niillä tyypin 1 diabeetikoilla, joilla virtsaan erittyvän albumiinin määrä on normaali (2-4). Lisäksi FinnDiane-tutkimuksessa apolipoproteiini B -pitoisuus oli suurempi ja HDL-kolesterolipitoisuus pienempi makroalbuminuriaryhmässä (4).
Apo-B on ateroskleroosia aiheuttavien, kolesterolia ja triglyseridiä kuljettavien lipoproteiinihiukkasten rakenneproteiini. FinnDianessa niillä tutkittavilla, joilla todettiin mikroalbuminuria, oli jo jonkin verran korkeammat kokonaiskolesteroli-, triglyseridi- ja apo-B-pitoisuudet kuin niillä, joilla oli normaali albumiinineritys. LDLja HDL-kolesterolipitoisuuksissa ei kuitenkaan nähty eroja tässä vaiheessa. On siis selvää, että diabeettinen munuaistauti ja rasva-arvojen poikkeavuudet ovat vahvasti yhteydessä toisiinsa. Vielä on kuitenkin hieman epäselvää, vaikuttavatko veren rasvatasapainon häiriöt munuaistaudin etenemiseen ja ovatko ne osa patogeneettista prosessia, joka johtaa munuaistaudin kehittymiseen.
Veren rasvojen ja munuaistaudin yhteydestä vahvaa näyttöä seurantatutkimuksissa
FinnDiane-tutkimuksessa triglyseriditasot ennustivat munuaistaudin etenemistä sen kaikissa vaiheissa (5). Monimuuttujamallissa, jossa katsottiin samanaikaisesti munuaistaudin etenemistä mikroalbuminuria- ja makroalbuminuriatasolle, triglyseridit olivat itsenäinen riskitekijä. Mallissa oli mukana tärkeitä tunnettuja munuaistaudin riskitekijöitä, kuten sokeritasapaino, verenpaine, AER ja munuaiskerästen suodatusnopeus (eGFR, estimated glomerular filtration rate). EURODIAB-tutkimuksessa seurannan alussa mitattu veren triglyseridipitoisuus oli lähes yhtä vahva mikroalbuminurian kehittymisen ennustaja kuin AER (6). AER oli kuitenkin vahvin munuaistaudin etenemistä ennustava tekijä, kuten oli odotettavissa. Sen standardoitu suhteellisen riskin arvio (SERR, standardized estimate of relative risk) oli 1,5. Triglyseridien vastaava luku oli 1,3, joten ero AER:n ja triglyseridien välillä oli odotettua pienempi. Matalin triglyseridipitoisuus nähtiin ryhmässä, jonka AER normalisoitui (eli laski alle mikroalbuminuriatason) seurannan aikana.
German Diabetes Documentation System -tutkimuksessa (N = 27 805), triglyseridit ja LDL-kolesteroli olivat merkittäviä mikroalbuminurian riskitekijöitä (7). DCCT/EDIC-tutkimuksessa epäsuotuisat triglyseridi-, kokonaiskolesteroli- ja LDL-kolesterolipitoisuudet olivat yhteydessä makroalbuminurian kehitykseen, kun taas suotuisat rasva-arvot olivat yhteydessä AER:n normalisoitumiseen (8).
Pittsburgh EDC -tutkimuksessa LDL-kolesteroli ennusti mikroalbuminurian kehittymistä miehillä ja triglyseridit ennustivat sen kehittymistä naisilla (9). Koholla olevat LDL- ja ei-HDL-kolesterolipitoisuudet ennustivat myös munuaistaudin etenemistä niillä, joille kehittyi makroalbuminuria tai loppuvaiheen munuaistauti viiden vuoden kuluessa seurannan alusta (10). Epäsuotuisat veren rasva-arvot eivät ennustaneet munuaistaudin kehitystä niillä, joille munuaistauti kehittyi hitaammin, 6–10 vuoden kuluessa seurannan alusta.
Syy vai seuraus?
On vaikeaa selvittää veren rasvojen ja munuaistaudin syy-seuraussuhdetta, koska toistuvia ja tiheästi mitattuja veren rasva- ja AER-arvoja diabeteksen puhkeamisvaiheesta munuaistaudin kehittymiseen on huonosti saatavilla. Edellä mainittujen tutkimuksien tulokset osoittavat kuitenkin, että dyslipidemia on yhteydessä nopeampaan munuaistaudin etenemiseen ja että suotuisat rasva-arvot liittyvät munuaistaudin regressioon (AER:n aleneminen takaisin alle 20 µg:aan/min). Lisäksi tietyt geneettiset lipidihäiriöt, kuten familiaalinen tyypin III hyperlipoproteinemia ja apo-E-poikkeavuudet, johtavat munuaissairauteen myös ilman sokeriaineenvaihdunnan häiriötä. Tämä puoltaa ajatusta, että dyslipidemia olisi osa munuaistaudin komplisoitunutta patogeneesia.
Olemme äskettäin osoittaneet niin sanotulla mendeelisellä randomisaatiomenetelmällä, että geneettiset tekijät, jotka ovat yhteydessä kohonneisiin triglyseridi- ja mataliin HDL-kolesteroliarvoihin, ovat yhteydessä makroalbuminuriaan tyypin 1 diabeetikoilla (11). Tämä viittaa vahvasti kausaaliseen suhteeseen dyslipidemian ja diabeettisen munuaistaudin välillä. Dyslipidemian varhaisella hoidolla voisi siis olla suotuisa vaikutus diabeettisen munuaistaudin ehkäisyssä ja hoidossa. On myös tärkeää muistaa, että dyslipidemia liittyy munuaistaudin huonompaan ennusteeseen etenkin silloin, kun diabeetikolla on dyslipidemian lisäksi samanaikaisesti muita riskitekijöitä, kuten huono sokeritasapaino, kohonnut verenpaine, ylipaino tai hän tupakoi.
Ristiriitaisia tuloksia veren rasva-arvojen vaikutuksesta silmänpohjiin
Diabeettinen retinopatia eli silmänpohjasairaus on merkittävin näkövammautumisen syy länsimaiden työikäisessä väestössä. Diabeettinen retinopatia jaetaan kahteen pääluokkaan eli ei-proliferatiiviseen ja proliferatiiviseen retinopatiaan. Proliferatiivinen retinopatia on näkökykyä uhkaava tila, jossa verkkokalvoon tai näköhermoon kasvaa hauraita helposti vuotavia uudisverisuonia verkkokalvon kroonisen hapenpuutteen vuoksi. Keskeisen tarkan näkemisen alueen muutoksia ja turvotuksia kutsutaan diabeettiseksi makulopatiaksi. Vaikeassa makulopatiassa patologiset muutokset ovat tärkeimmällä tarkan näkemisen alueella ja alentavat näön tarkkuutta.
Diabeettisen retinopatian varhainen tunnistaminen ja sen riskitekijöiden hoito on ensiarvoisen tärkeää, jotta voimme vähentää vakavien silmänpohjamuutosten kehittymistä. Huono sokeritasapaino, korkea verenpaine ja diabeteksen pitkä kesto ovat tunnetuimpia retinopatian riskitekijöitä, mutta tulokset retinopatian ja epäsuotuisten veren rasva-arvojen välisistä yhteyksistä ovat olleet ristiriitaisia. Osassa tutkimuksista ei ole havaittu merkitsevää yhteyttä dyslipidemian ja retinopatian välillä (12, 13), kun taas toisissa epäsuotuisat veren rasva-arvot ovat olleet itsenäinen retinopatian riskitekijä (14, 15). Ristiriitaisia tuloksia on raportoitu myös siitä, mitkä lipidimuuttujat voisivat olla yhteydessä retinopatiaan (16, 17).
Veren rasva-arvojen, retinopatian ja munuaistaudin välillä on lukuisia yhteyksiä ja vuorovaikutuksia. Useassa edellä mainitussa tutkimuksessa potilaiden munuaistaudin vaikeusaste ei ollut tiedossa tai sitä ei otettu huomioon tuloksien raportoinnissa. Munuaistaudin yleisyys voi vaihdella huomattavasti eri aineistojen välillä, joten tämän vuoksi tutkimuksia on hankala verrata toisiinsa. FinnDiane-tutkimuksessa proliferatiivista retinopatiaa sairastavilla potilailla oli korkeammat kokonaiskolesteroli-, triglyseridi-, ei-HDL- ja LDL-kolesteroli- sekä apolipoproteiini B -pitoisuudet kuin potilailla, joilla ei ollut retinopatiaa tai joilla oli ei-proliferatiivinen retinopatia (18). Kokonais-HDL-, HDL2 – ja HDL3 – kolesterolin pitoisuudet olivat myös alhaisemmat potilailla, joilla oli proliferatiivinen retinopatia.
Monimuuttujamalleissa pitkä diabeteksen kesto, suuri AER, pieni eGFR sekä pieni HDL-kolesterolin pitoisuus olivat itsenäisesti yhteydessä proliferatiiviseen retinopatiaan. Suuret triglyseridi-, HbA1c- ja AER-arvot sekä pieni eGFR olivat puolestaan yhteydessä lievään ei-proliferatiiviseen retinopatiaan. Kun triglyseridit korvattiin mallissa muilla lipidimuuttujilla, suuri triglyseridi/HDL-kolesterolisuhde oli myös yhteydessä lievään ei-proliferatiiviseen retinopatiaan.
Tulokset dyslipidemian ja kovien eksudaattien eli lipidikertymien välillä ovat selvemmät. Kovat eksudaatit muodostuvat, kun heikentyneet kapillaariverisuonet vuotavat verkkokalvolla. Lipidieksudaatit ovat diabeettisen retinopatian varhainen merkki ja myös tyypillinen löydös makulopatiassa. Aiemmissa tutkimuksissa kokonaiskolesteroli ja LDL-kolesteroli ovat olleet yhteydessä kovien eksudaattien esiintyvyyteen ja vaikeusasteeseen (19, 20). Myös tyypin 2 diabeetikoilla on havaittu yhteys kovien eksudaattien ja epäsuotuisten veren rasva-arvojen välillä (21, 22). Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa (FIELD ja ACCORD-Eye) rasva-arvoja alentavalla fibraattilääkkeellä on todettu olevan suotuisia vaikutuksia retinopatian ehkäisemisessä tyypin 2 diabeetikoilla. On kuitenkin mahdollista, että fibraattien suotuisa vaikutus johtuu myös lääkkeen muista kuin sen veren rasvoja alentavasta vaikutuksesta (23, 24).
Yhteenvetona voidaan todeta, että dyslipidemialla ja sen hoidolla voi olla merkittävä vaikutus diabeettisen retinopatian synnyssä ja kehittymisessä.
Dyslipidemian haitoista hermostolle tiedetään vasta vähän
Diabetekseen liittyy myös hermojen toiminnan heikkenemistä, jota kutsutaan diabeettiseksi neuropatiaksi. Neuropatia kehittyy useimmille diabeetikoille vuosien sairastamisen myötä. Noin 15–20 vuoden kuluttua diabeteksen diagnosoinnista jo noin puolella potilaista esiintyy ainakin lieviä neuropatian oireita. Osalla tyypin 2 diabeetikoista voidaan todeta merkkejä neuropatiasta jo diabeteksen diagnosointivaiheessa, koska sairaus on voinut olla vuosia piilevänä ennen sen toteamista.
Tavallisin neuropatian muoto on ääreishermojen sairaus eli polyneuropatia, jota esiintyy eniten alaraajojen ääriosissa. Diabeettinen polyneuropatia aiheuttaa kipua, pistelyä tai puutumista noin kolmannekselle potilaista, joilla todetaan diabeettinen neuropatia. Noin puolet polyneuropatiapotilaista on oireettomia, mutta heikentyneen suojatunnon vuoksi heillä on suurentunut jalkavammojen ja -haavojen riski.
Dyslipidemian ja neuropatian mahdollisesta yhteydestä on raportoitu hieman ristiriitaisia tuloksia. Tutkimuksessa, johon osallistui 592 tyypin 1 diabeetikkoa, ei löytynyt yhteyttä dyslipidemian ja neuropatian välillä, kun taas Pittsburgh EDC -tutkimuksessa matala HDL-kolesteroli oli yhteydessä neuropatiaan (25, 26). EURODIAB-seurantatutkimuksessa korkeat kokonaiskolesteroli-, LDL-kolesteroli- ja triglyseridiarvot olivat yhteydessä neuropatian kehittymiseen (27). Toisessa seurantatutkimuksessa, johon osallistui sekä tyypin 1 että tyypin 2 diabeetikoita, korkeammat triglyseridiarvot ennustivat neuropatian etenemistä (28).
Diabeettinen autonominen neuropatia eli ei-tahdonalaisen hermoston vaurio voi aiheuttaa esimerkiksi heikentynyttä rasituksen sietoa, ummetusta, ripulia, erektiohäiriötä ja virtsarakon toiminnan häiriötä. Kardiovaskulaarinen autonominen neuropatia voidaan havaita esimerkiksi poikkeavana sydämen sykkeen vaihteluna sekä sykkeen poikkeavana reaktiona syvään hengittämiseen.
EURODIAB-tutkimuksessa epäsuotuisa kokonaiskolesteroli/HDL-suhde sekä matalat HDL-kolesterolija korkeat triglyseridiarvot olivat yhteydessä autonomiseen neuropatiaan (29). On myös osoitettu, että hoitamalla tehokkaasti hyperglykemiaa, hypertensiota ja dyslipidemiaa sekä tekemällä elintapamuutoksia voidaan vähentää autonomisen neuropatian kehittymistä tyypin 2 diabeetikoilla jopa 63 % (30). Lisäksi neuropatiaan ja varsinkin autonomiseen neuropatiaan liittyy hyvin suuri kardiovaskulaarisairastavuuden ja kuolleisuuden riski, joten dyslipidemiaa kannattaa hoitaa myös makrovaskulaarikomplikaatioiden välttämiseksi.
Riskitekijöiden kokonaisuus huomioon
Hyvällä sokeritasapainolla on keskeinen rooli mikrovaskulaaristen lisäsairauksien ehkäisyssä. Käypä hoito -suosituksen mukaisesti HbA1c:n tavoitetaso on alle 53 millimoolia moolissa (mmol/mol; 7 %), paastoglukoosipitoisuuden alle 7 millimoolia litrassa (mmol/l) ja kaksi tuntia aterian jälkeen mitatun glukoosipitoisuuden alle 10 mmol/l, mutta tavoitteet asetetaan yksilöllisesti muun muassa potilaan hypoglykemiataipumus huomioiden.
Tehokas verenpaineen hoito sekä tupakoinnin lopettaminen ovat myös avainasemassa. Verenpaineen tavoitetaso on alle 140/80 elohopeamillimetriä (mmHg). Aikaisemmin verenpaineen tavoitetaso oli alle 130/80 mmHg, mutta ACCORD- ja ADVANCE-tutkimusten tuloksien perusteella tavoitetaso muutettiin takaisin 140/80 mmHg:iin. Tutkimuksiin osallistui tyypin 2 diabeetikoita, joiden keski-ikä oli 55 ja 67 vuotta, joten mikäli matalampi verenpainetaso on saavutettavissa nuoremmilla tyypin 1 tai 2 diabeetikoilla ilman sivuvaikutuksia ja ilman liian monta eri verenpainelääkettä, alempi tavoitetaso voi edelleenkin olla sopiva.
Dyslipidemian hoidon hyödyistä mikrovaskulaaristen komplikaatioiden ehkäisyssä ja hoidossa ei vielä ole täyttä selvyyttä, eikä isoja kliinisiä satunnaistettuja tutkimuksia ole saatavilla varsinkaan tyypin 1 diabeetikoista. Selvää on kuitenkin se, että kaikilla diabeetikoilla on vahvasti suurentunut sydän- ja verisuonisairauden riski, jota dyslipidemian hoidolla voidaan pienentää. Uutta tietoa dyslipidemian hoidon vaikutuksista mikrovaskulaarisiin komplikaatioihin alkaa myös ilmestyä, ja tulevaisuudessa esimerkiksi AdDIT (Adolescent type 1 Diabetes, cardio-renal Intervention Trial) tulee antamaan lisätietoa ACE:n estäjä kinapriilin ja atorvastatiinin yhdistelmähoidon vaikutuksesta.
Diabeteksen Käypä hoito -suosituksen mukaan LDL-kolesterolin tavoitetaso on alle 2,5 mmol/l kaikilla diabeetikoilla. Mikäli diabeetikolla on todettu myös valtimotauti, mikrovaskulaarisia lisäsairauksia tai muita valtimosairauden riskitekijöitä, LDLkolesterolin tavoitetaso on alle 1,8 mmol/l. Sen lisäksi HDL-kolesterolin tavoite on miehillä yli 1,1 mmol/l ja naisilla yli 1,3 mmol/l ja triglyseridien tavoitetaso alle 1,7 mmol/l.
On kuitenkin tärkeää muistaa, että sokeritasapaino, verenpaine ja rasva-arvot eivät ole kategorisia, vaan jatkuvia muuttujia, ja selkeää, kliinisesti merkittävää raja-arvoa on hankala määrittää. Arvioitaessa riskiä sairastua diabeteksen lisäsairauksiin tulee siis katsoa kaikkia riskitekijöitä kokonaisuutena, eikä tarkastella vain yksittäisten pitoisuuksien ja raja-arvojen ylityksiä.
Nina Tolonen
LT, tutkijalääkäri
FinnDiane-tutkimus
Vatsakeskus, Nefrologia, HYKS
nina.tolonen@helsinki.
Artikkeli perustuu Nina Tolosen väitöskirjaan Lipid pro le and micro- and macrovascular complications in type 1 diabetes. Suomen Diabetestutkijoiden ja Diabetologien yhdistys myönsi Toloselle Nuori diabetestutkija -palkinnon kolmannen sijan marraskuussa 2015.
Juttu on julkaistu Diabetes ja lääkäri -lehdessä 1/2016.
Kirjallisuus
1. Groop PH, Thomas MC, Moran JL ym. The presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes 2009;58:1651-1658.
2. Mattock MB, Cronin N, Cavallo-Perin P ym. Plasma lipids and urinary albumin excretion rate in type 1 diabetes mellitus: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetic Med 2001;18:59-67.
3. Jenkins AJ. Lyons TJ. Zheng D. Otvos JD. Lackland DT. McGee D. Garvey WT. Klein RL. DCCT/EDIC Research Group Serum lipoproteins in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes intervention and complications cohort: associations with gender and glycemia. Diabetes Care 2003;26:810-818.
4. Tolonen N, Forsblom C, Thorn L ym. Relationship between lipid profiles and kidney function in patients with type 1 diabetes. Diabetologia 2008;51:12-20.
5. Tolonen N, Forsblom C, Thorn L ym. Lipid abnormalities predict progression of renal disease in patients with type 1 diabetes. Diabetologia2009;52:2522-2530.
6. Chaturvedi N, Bandinelli S, Mangili R ym. Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. Kidney Int 2001;60:219-227.
7. Raile K, Galler A, Hofer S ym. Diabetic nephropathy in 27,805 children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Diabetes Care 2007;30:2523-2528.
8. de Boer IH, Paterson AD, Brunzell JD. Long-term Renal Outcomes of Patients With Type 1 Diabetes Mellitus and Microalbuminuria: An Analysis of the DCCT/EDIC Cohort reply. Arch Intern Med 2011;171:1597-1597.
9. Coonrod BA, Ellis D, Becker DJ ym. Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes Care 1993;16:1376-1383.
10. Orchard TJ, Chang YF, Ferrell RE ym. Nephropathy in type 1 diabetes: a manifestation of insulin resistance and multiple genetic susceptibilities? Further evidence from the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complication Study. Kidney Int 2002;62:963-970.
11. Dahlström E, Todd J, Sandholm N ym. Genetic exploration of a causal role of dyslipidaemia on diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetologia 2015; 58 (Suppl 1): S527, EASD 2015 (poster).
12. Agardh CD, Agardh E, Bauer B ym. Plasma lipids and plasma lipoproteins in diabetics with and without proliferative retinopathy. Acta Med Scand 1988;223:165-169.
13. Marshall G, Garg SK, Jackson WE ym. Factors influencing the onset and progression of diabetic retinopathy in subjects with insulin-dependent diabetes mellitus. Ophthalmology 1993;100:1133-1139.
14. Sjølie AK, Stephenson J, Aldington S ym. Retinopathy and vision loss in insulin-dependent diabetes in Europe: the EURODIAB IDDM Complications Study. Ophthalmology 1997;104:252-260.
15. Kostraba JN, Klein R, Dorman JS ym. The Epidemiology of Diabetes Complications Study: IV. Correlates of diabetic background and proliferative retinopathy. Am J Epidemiol 1991;133:381-391.
16. Sinav S, Onelge MA, Onelge S ym. Plasma lipids and lipoproteins in retinopathy of type I (insulin-dependent) diabetic patients. Ann Ophthalmol 1993;25:64-66.
17. Weber B, Burger W, Hartmann R ym. Risk factors for the development of retinopathy in children and adolescents with type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia 1986;29:23- 29.
18. Tolonen N, Hietala K, Forsblom C ym. Associations and interactions between lipid profiles, retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes: the FinnDiane Study. J Intern Med 2013;274:469-479.
19. Klein BE, Moss SE, Klein R ym. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. XIII. Relationship of serum cholesterol to retinopathy and hard exudate. Ophthalmology 1991;98:1261-1265.
20. Chew EY, Klein ML, Ferris III FL ym. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22. Arch Ophthalmol 1996;114:1079-1084.
21. van Leiden HA, Dekker JM, Moll AC ym. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy. Diabetes Care 2002;25:1320-1325.
22. Klein R, Sharrett AR, Klein BEK ym. The association of atherosclerosis, vascular risk factors, and retinopathy in adults with diabetes: the atherosclerosis risk in communities study. Ophthalmology 2002;109:1225-1234.
23. Keech AC, Mitchell P, Summanen PA ym. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. The Lancet 2007;370:1687- 1697.
24. ACCORD Study Group, ACCORD Eye Study Group, Chew EY ym. Effects of medical therapies on retinopathy progression in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010;363:233-244.
25. De Block CE, De Leeuw IH, Van Gaal LF. Impact of overweight on chronic microvascular complications in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2005;28:1649-1655.
26. Maser RE, Steenkiste AR, Dorman JS ym. Epidemiological correlates of diabetic neuropathy. Report from Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. Diabetes 1989;38:1456- 1461.
27. Tesfaye S, Chaturvedi N, Eaton SE ym. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. N Engl J Med 2005;352:341-350.
28. Wiggin TD, Sullivan KA, Pop-Busui R ym. Elevated triglycerides correlate with progression of diabetic neuropathy. Diabetes 2009;58:1634-1640.
29. Kempler P, Tesfaye S, Chaturvedi N ym. Autonomic neuropathy is associated with increased cardiovascular risk factors: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetic Med 2002;19:900- 909.
30. Gaede P, Vedel P, Larsen N ym. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383-393.