Valkoiset rasvasolut voivat aktivoitua ja muuttua beigesoluiksi

Teksti: Janne Orava

Janne_Orava_omakuvaViimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet kiistatta, että ruskeaa rasvaa on myös aikuisilla ja että sen aktiivisuutta voi lisätä kylmäaltistuksella. Uusi tieto on, että kylmäaltistus vaikuttaa myös valkoisiin rasvasoluihin ja muuttaa ne aktiivisemmiksi ”beigesoluiksi”.

Nisäkkäiden ja vastasyntyneiden ihmisten ruskeilla rasvasoluilla on kyky tuottaa lämpöä, kun taas valkoisten rasvasolujen pääasiallinen tehtävä on toimia energiavarastona. Suomen diabetestutkijoiden ja diabetologien yhdistyksen palkitsemassa väitöstutkimuksessa osoitettiin ensimmäistä kertaa, että myös terveillä aikuisilla on toiminnallista ruskeaa rasvaa, jonka aineenvaihdunta kasvaa moninkertaiseksi kylmäaltistuksen seurauksena.

Tutkimuksessa havaittiin lisäksi, että ylipainoisilla ihmisillä ruskean rasvan aineenvaihdunta ei lisäänny kylmässä eikä insuliinin vaikutuksesta yhtä paljon kuin normaalipainoisilla.

Vain nisäkkäillä on ruskeaa rasvaa

Ruskea rasvakudos löydettiin jo 1500-luvulla (1), mutta sen kyky tuottaa lämpöä ymmärrettiin vasta 1960-luvulla (2). Nykykäsityksen mukaan vain nisäkkäillä on ruskeaa rasvaa (3).

Ruskea rasva aktivoituu kylmäaltistuksen vaikutuksesta. Tiedetään, että sen toiminta on tärkeää tasalämpöisten nisäkkäiden ja vastasyntyneiden ihmisten lämpötaloudessa, jota keskushermosto säätelee. Erityisesti hypotalamuksen tumakkeet säätelevät ruskean rasvan toimintaa (4).

Sympaattiset hermosäikeet välittävät aktivaatiosignaalit ruskeisiin rasvasoluihin (5). Hermopäätteistä vapautuva noradrenaliini sitoutuu ruskeiden rasvasolujen beeta-3-adrenoseptoreihin, mikä johtaa monivaiheisen ketjun kautta solunsisäisen lämmöntuotannon käynnistymiseen mitokondrioissa.

Ruskean rasvan energiaa kuluttava ja lämpöä tuottava toiminta perustuu oksidatiivisen fosforylaation irtikytkentään mitokondrioissa. Vain ruskeissa rasvasoluissa ilmenevä irtikytkijäproteiini 1 (UCP1) mahdollistaa mitokondrioiden protonigradientin purkautumisen ilman, että syntetisoidaan ATP-molekyylejä – energia vapautuu näin ollen lämpönä (6). Protonigradientti syntyy, kun protoneja siirtyy mitokondrion ulomman ja sisemmän kalvon väliin.

Pääosa prosessin vaatimasta energiasta on peräisin rasvahappojen beetaoksidaatiosta, mutta myös glukoosia kuluu ruskean rasvakudoksen toimiessa aktiivisesti. Ruskeassa rasvakudoksessa on tiuha verisuonitus (7), mikä mahdollistaa vilkkaan aerobisen aineenvaihdunnan ja toisaalta siirtää tuotetun lämmön muihin kehonosiin.

Lihavuus haittaa ruskean rasvan toimintaa

Ruskean rasvan toimintaa on tutkittu erittäin runsaasti käyttäen jyrsijöitä, joilla suurin osa ruskeasta rasvasta sijaitsee lapaluiden välisellä alueella. Jyrsijöillä on voitu osoittaa, että lihavuuteen liittyy ruskean rasvan toiminnan vähenemistä ja että ruskean rasvan aktivoiminen esimerkiksi farmakologisesti johtaa laihtumiseen (8) ja sokeriaineenvaihdunnan tehostumiseen (9).

Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat myös, että tavalliset valkeat rasvasolut kykenevät muuttumaan ruskeiksi rasvasoluiksi esimerkiksi kylmäaltistuksen vaikutuksesta (10). Tällaista vaaleasta ruskeaksi muuttunutta rasvakudosta on varsin osuvasti alettu kutsua beigerasvaksi.

Ruskean rasvan merkitys avautuu vihdoin

Ensimmäinen kuvaus ihmisen ruskeasta rasvakudoksesta on yli sadan vuoden takaa, jolloin alkioissa havaittiin jyrsijöiden ruskean rasvan kaltaista kudosta (11). Ruskeaa rasvakudosta on löydetty myös aikuisten ihmisten ruumiinavausten yhteydessä otetuista kudosnäytteistä (12). Lähes sadan vuoden takaa on myös ensimmäinen kuvaus ruskean rasvakudoksen neoplasiasta eli uudismuodostuksesta (13) – hibernoomasta – joka on hyvänlaatuinen ruskean rasvan kasvain.

Lisäksi feokromosytoomapotilailta on löydetty ruskeaa rasvaa, jonka on arvioitu kehittyneen katekoliamiiniylimäärän vaikutuksesta (14). Feokromosytooma on lisämunuaisen ytimen yleensä hyvänlaatuinen kasvain. Huolimatta näistä havainnoista ruskean rasvan aktiivista toimintaa ei ollut aikaisemmin kyetty osoittamaan.

Pohdinnat aikuisten ihmisten aktiivisesta ruskeasta rasvasta voimistuivat, kun funktionaaliset kuvantamismenetelmät kehittyivät 2000-luvulla. Positroniemissiotomografian (PET) ja tietokonetomografian (TT) yhdistävät PET-TT-kuvantamislaitteet yleistyivät, mikä mahdollisti isotooppikertymän aikaisempaa tarkemman anatomisen paikantamisen.

PET-TT-kuvauksissa muutamalla prosentilla potilaista havaittiin rasvakudoksessa metabolista yliaktiivisuutta erityisesti kaulan alueella. Ilmiön todellinen luonne oli pitkään selvittämättä, mutta sen arveltiin liittyvän jollakin tapaan ruskean rasvan toimintaan (15).

Lisäksi oli pitkään kokonaan ratkaisematta, onko aktiivista ruskeaa rasvaa myös terveillä aikuisilla vai aktivoituuko ruskea rasva vain osana sairauksia, kuten syöpään liittyvässä kakeksiassa tai feokromosytoomassa.

Väitöstyö vahvisti aiemmat käsitykset

Väitöstutkimuksessa aikuisten ruskean rasvakudoksen aineenvaihduntaa tutkittiin hyödyntämällä PET-kuvantamista. Sen avulla mitattiin ruskean rasvan glukoosin kulutusta ja verenvirtausta kylmäaltistuksen, insuliinistimulaation tai lämpimässä oleskelun yhteydessä. Myös lihaksen ja valkoisen rasvan aineenvaihduntaa mitattiin samalla kertaa.

Väitöskirjan aineistona oli niin normaali- kuin ylipainoisiakin aikuisia. Yhdessä osatutkimuksessa ylipainoisten tutkittavien ruskean rasvan aineenvaihduntaa mitattiin myös laihduttamisen jälkeen. Kuvantamisen lisäksi tutkittavien koko kehon energiankulutus ja sokeriaineenvaihdunta (oraalinen sokerirasitus ja kehon insuliiniherkkyys) määritettiin.

Tulokset osoittivat kiistattomasti, että terveillä aikuisilla ihmisillä on toiminnallista ruskeaa rasvaa, sillä tutkitun rasvakudoksen glukoosin käyttö lisääntyi voimakkaasti kylmäaltistuksen aikana. Kyseiseltä alueelta otetuissa kudosnäytteissä oli ruskeaa rasvakudosta (16).

Aktiivisen ruskean rasvan saarekkeet sijaitsivat suurimmaksi osaksi solisluiden yläpuolella kaulalla. Lisäksi aktiivista ruskeaa rasvaa havaittiin muun muassa aortan ja selkärangan vieressä sekä lisämunuaisten lähellä (17).

Aktiivisen ruskean rasvan olemassaolo varmistettiin kudosnäytteillä, jotka otettiin PET-kuvien osoittamilta vilkkaan aineenvaihdunnan rasvakudosalueilta. Histologisen analyysin lisäksi määritettiin useiden geenien ilmentymistä kyseisissä kudosnäytteissä. Muun muassa UCP1- ja beeta-3-adrenoseptorigeenien todettiin ilmentyvän erittäin voimakkaasti ruskean rasvan näytteissä (16). UCP1-proteiinin sijainti juuri mitokondrioissa varmistettiin immunofluoresenssimikroskopialla (16).

Apua lihavuuden ja diabeteksen hallintaan?

Normaalipainoisten aikuisten ruskea rasva osoittautui erittäin insuliiniherkäksi kudokseksi. Mittauksissa insuliinin ruskeassa rasvakudoksessa aikaansaama glukoosin käyttö oli verrattavissa poikkijuovaisen lihaksen glukoosin kulutukseen (17).

Lisäksi ruskean rasvakudoksen verenvirtauksen havaittiin olevan yhteydessä suurentuneeseen koko kehon energiankulutukseen, joka määritettiin epäsuoralla kalorimetrialla (17). Koehenkilöillä, joilla oli aktiivista ruskeaa rasvaa, olikin pienempi painoindeksi ja suurempi koko kehon insuliiniherkkyys kuin niillä, joilla aktiivista ruskeaa rasvaa ei ollut (18).

Mittauksissa ylipainoisten ruskea rasvakudos ei ollut yhtä herkkä kylmäaltistuksen tai insuliinin vaikutuksille (18). Tutkimuksessa saatiin kuitenkin viitteitä siitä, että painonpudotus lisää ruskean rasvan aineenvaihduntaa (18).

Kylmäaltistus aktivoi myös aivot

Aivojen aktiivisuutta tutkittiin määrittämällä PET-menetelmällä glukoosin käyttöä aivojen eri osissa kylmäaltistuksen ja kontrolliolojen aikana.

Ruskean rasvakudoksen aktivaation todettiin liittyvän pikkuaivojen, talamuksen ja isoaivojen tiettyjen osien toimintaan (19). Aivojen pääasiallinen energialähde on glukoosi, joten paikalliset muutokset aivojen glukoosin käytössä heijastavat kyseisen aivoalueen toimintaa. Lisäksi havaittiin, että kylmäaltistuksen aikana ylipainoisten ihmisten aivojen glukoosin käyttö oli alentunut verrattuna normaalipainoisiin (19). Tämä voi osittain selittää sen, että ylipainoisilla ihmisillä ruskean rasvan aktivaatio oli selvästi vähäisempää.

Uusi näkökulma lihavuuden hoitoon

Ylipainoisten ihmisten osuus väestöstä kasvaa alinomaa. On arvioitu, että maailman aikuisväestöstä noin 35 prosenttia on ylipainoisia (20). Vaikuttaakin siltä, että perinteiset vähäkalorista ruokavaliota ja aktiivista liikkumista painottavat ohjeet eivät yksin riitä lääkkeiksi lihavuuspandemian taltuttamiseksi.

Väitöstutkimus osoittaa kiistattomasti, että terveillä aikuisilla ihmisillä on aktiivista, energiaa kuluttavaa ruskeaa rasvaa, jonka toimintaa säätelevät ainakin kylmäaltistus ja insuliini.

Lihavuuteen liittyy selvästi ruskean rasvan aineenvaihdunnan vähenemistä. Siten on mahdollista, että erilaiset ruskean rasvan toimintaa tehostavat hoitokeinot auttavat lihavuuden ja tyypin 2 diabeteksen hallinnassa.

 

Janne Orava
LT, tutkija
Turun yliopisto
Valtakunnallinen PET-keskus
Kliinisen fysiologian ja isotooppilääketieteen osasto

 

Väitöskirja valmistui dosentti Kirsi A. Virtasen ja professori Pirjo Nuutilan ohjauksessa. Suomen diabetestutkijoiden ja diabetologien yhdistys myönsi kirjoittajalle Nuoren diabetestutkijan palkinnon vuoden 2014 parhaasta väitöskirjatyöstä.


Juttu on julkaisu Diabetes ja lääkäri 2/2015 -lehdessä.

 

Kirjallisuus

  1. Gesner K. Conradi Gesneri medici Tigurine Historiae Animalium: Lib. I De Quadrupedibus viviparis. 1551.
  2. Smith RE. Thermogenic activity of the hibernating gland in the cold-acclimated rat. Physiologist 1961;4:113-113.
  3. Cannon B, Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiological Reviews 2004;84:277-359.
  4. Morrison SF, Nakamura K, Madden CJ. Central control of thermogenesis in mammals. Experimental Physiology 2008;93:773-797.
  5. Smith RE. Thermoregulatory and adaptive behavior of brown adipose tissue. Science 1964;146:1686-1689.
  6. Klaus S, Casteilla L, Bouillaud F ym. The uncoupling protein UCP: a membraneous mitochondrial ion carrier exclusively expressed in brown adipose tissue. International Journal of Biochemistry 1991;23:791-801.
  7. Hausberger FX, Widelitz MM. Distribution of labeled erythrocytes in adipose tissue and muscle in the rat. American Journal of Physiology 1963;204:649-652.
  8. Ghorbani M, Claus TH, Himms-Hagen J. Hypertrophy of brown adipocytes in brown and white adipose tissues and reversal of diet-induced obesity in rats treated with a beta3-adrenoceptor agonist. Biochemical Pharmacology 1997;54:121-131.
  9. Young P, Cawthorne MA, Levy AL ym. Reduced maximum capacity of glycolysis in brown adipose tissue of genetically obese, diabetic (db/db) mice and its restoration following treatment with a thermogenic beta-adrenoceptor agonist. FEBS Letters 1984;176:16-20.
  10. Lim S, Honek J, Xue Y ym. Cold-induced activation of brown adipose tissue and adipose angiogenesis in mice. Nature Protocols 2012;7:606-615.
  11. Hatai S. On the presence in human embryos of an interscapular gland corresponding to the so-called hibernating gland of lower mammals. Anat. Anzeiger. 1902;21:369-373.
  12. Huttunen P, Hirvonen J, Kinnula V. The occurrence of brown adipose tissue in outdoor workers. European journal of applied physiology and occupational physiology 1981;46:339-345.
  13. Merkel H. Über ein Pseudolipon der Mamma. Beitr. Path. anat. 1906;39:152-157.
  14. Ricquier D, Nechad M, Mory G. Ultrastructural and biochemical characterization of human brown adipose tissue in pheochromocytoma. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1982;54:803-807.
  15. Hany TF, Gharehpapagh E, Kamel EM ym. Brown adipose tissue: a factor to consider in symmetrical tracer uptake in the neck and upper chest region. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2002;29:1393-1398.
  16. Virtanen KA, Lidell ME, Orava J ym. Functional brown adipose tissue in healthy adults. The New England Journal of Medicine 2009;360:1518-1525.
  17. Orava J, Nuutila P, Lidell ME ym. Different metabolic responses of human brown adipose tissue to activation by cold and insulin. Cell Metabolism 2011;14:272-279.
  18. Orava J, Nuutila P, Noponen T ym. Blunted metabolic responses to cold and insulin stimulation in brown adipose tissue of obese humans. Obesity (Silver Spring) 2013;21:2279-2287.
  19. Orava J, Nummenmaa L, Noponen T ym. Brown adipose tissue function is accompanied by cerebral activation in lean but not in obese humans. Journal of Cerebral Blood Flow Metabolism 2014;34:1018-1023.
  20. World Health Organisation. Global Health Observatory (GHO) – Obesity. 2013.

 

Kirjoita kommentti

Please enter your comment!
Please enter your name here