Teksti: Päivi Korhonen
Lääketieteelliset tutkimukset kertovat useimmiten tutkittavien enemmistön tilanteesta, ja samalla saatetaan menettää tärkeää tietoa osasta potilaita. Tämä kannattaa pitää mielessä verenpaineen hoitosuosituksia tulkittaessa erityisesti, kun potilas on nuori tai keski-ikäinen ja sairastaa diabetesta.
Diabetes ja kohonnut verenpaine on vaarallinen yhdistelmä. Suomalaisista tyypin 2 diabeetikoista 60 prosentilla verenpaine on vähintään 140/90 elohopeamillimetriä (mmHg) ja 70 prosentilla tyypin 1 diabeetikoista yli 130/80 mmHg (1). Siten ei ole yllättävää, että diabeetikon riski sairastua sepelvaltimotautiin tai iskeemiseen aivohalvaukseen on 2–5-kertainen ei-diabeetikkoon verrattuna (2). Kuitenkin uusimmissa verenpaineen hoitosuosituksissa diabeetikon verenpainetavoite on ”liberalisoitunut” (taulukko). Mistä on kyse?
”Mitä matalampi, sen parempi” -hypoteesi
Vuonna 2002 julkaistiin lähes miljoona primaaripreventiopotilasta käsittänyt havainnoivien tutkimusten meta-analyysi (3), joka johti iskulauseeseen ”mitä matalampi verenpaine, sen parempi”. Valtimotautikuolleisuus näytti väestötasolla pienenevän verenpainetasolle 115/75 mmHg asti ja ehkä jopa tätä alemmalla tasolla (3).
Diabeetikoille tehdyissä satunnaistetuissa ja kontrolloiduissa lääketutkimuksissa tulokset näyttivät pitkään samansuuntaisilta. UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) -tutkimuksessa systolisen verenpaineen lasku tasolta 154 mmHg tasolle 144 mmHg vähensi mikro- ja makrovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä kolmanneksen (4). ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) -tutkimuksessa pyrittiin ja päästiin alemmille verenpainetasoille, ja systolisen verenpaineen tasolla 134 mmHg diabeteskomplikaatioiden riski oli 9 prosenttia pienempi kuin tasolla 140 mmHg (5).
Vuonna 2010 julkaistu ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) -tutkimus (6) oli vielä kunnianhimoisempi. Intensiivihoitoryhmän systolinen verenpaine laskettiin keskimäärin tasolle 119 mmHg (keskimäärin 3,4 verenpainelääkkeellä), standardihoitoryhmän tasolle 134 mmHg (keskimäärin 2,1 lääkkeellä). Mutta valtimotautitapahtumien riski ei pienentynytkään, sen sijaan vakavat haittatapahtumat kolminkertaistuivat. Aivohalvaukset kyllä vähenivät, mutta tulosta pidettiin pienen määrän vuoksi epäluotettavana. (6)
Tutkimusnäyttö siis puoltaa diabeetikon systolisen verenpaineen tavoitetta alle 140 mmHg, mutta ei alle 130 mmHg, niin kuin epidemiologiset tutkimukset terveessä väestössä antoivat olettaa. Toisaalta on mahdollista, ettei vielä ole tehty tarpeeksi suurta ja riittävän pitkää kliinistä tutkimusta, jolla ”mitä matalampi, sen parempi” -hypoteesi voitaisiin todistaa oikeaksi. Matalilla verenpainearvoilla valtimotautitapahtumien ilmaantuvuus kun pysyy pitkään pienenä.
”J-käyrä”-hypoteesi
Maalaisjärki puoltaa ”J-käyrä”-hypoteesia: verenpaineella täytyy olla taso, jonka alapuolella haitat ja kuolleisuus lisääntyvät. Fysiologia puolestaan opettaa, että valtimoahtaumasta kärsivä tärkeä elin kykenee itsesäätelyn avulla lisäämään verenvirtaustaan, mutta tämä suojamekanismi pettää, jos yleinen verenpainetaso laskee liiaksi. On myös mahdollista, että J-käyrän selittää sairaimpien henkilöiden matala verenpainetaso.
J-käyrän olemassaolon todistaminen vaatisi satunnaistettuja ja kontrolloituja tutkimuksia, joissa vertailtaisiin päätetapahtumien ilmaantuvuutta vähintään kolmella verenpainetasolla. HOT (Hypertension Optimal Treatment) -tutkimuksessa tätä testattiin laskemalla tutkittujen diastolinen verenpaine tasoille ≤ 80 mmHg,
≤ 85 mmHg tai ≤ 90 mmHg (7).
Valtimotautitapahtumien riski oli koko potilasaineistossa pienin tasolla 83 mmHg, kun taas diabeetikoiden valtimotautitapahtumien riski puolittui ≤ 80 mmHg:n tavoiteryhmässä verrattuna ≤ 90 mmHg:n ryhmään (todelliset saavutetut verenpainetasot olivat 81 mmHg ja 85 mmHg) (7). Diabeetikoita oli HOT-tutkimuksen post hoc -analyysissa vain 8 prosenttia koko potilasaineistosta, eivätkä etenkään yhdysvaltalaiset hoitosuositukset pidä tutkimusnäyttöä diabeetikoiden osalta riittävänä.
Diabeetikon munuaissairaus
Klassisessa tyypin 1 diabeetikon nefropatiassa eli munuaissairaudessa mikroalbuminurian ilmaantumisen myötä potilaan verenpaine alkaa nousta, osalle kehittyy makroalbuminuria ja glomerulusten suodatusnopeus (GFR) alkaa hidastua (8). Mikroalbuminuriassa valkuaista erittyy virtsaan 20–200 mikrogrammaa minuutissa. Kliinisessä nefropatiassa (makroalbuminuria) valkuaista erittyy yli 200 mikrogrammaa minuutissa.
Vaikka albuminurian tiedetään ennustavan valtimotautitapahtumia ja munuaisten toiminnan heikentymistä (9,10), ei ole tehty tutkimuksia, joissa arvioitaisiin albuminurian vähentämisen vaikutusta näihin koviin päätetapahtumiin.
Tiedetään myös, että mikroalbuminuria voi korjaantua spontaanistikin jopa 40 %:lla tyypin 1 diabeetikoista (11).
Toisaalta tyypin 2 diabeetikoista, joiden GFR on alle 60 millilitraa minuutissa (ml/min), joka kolmannella ei ole albuminuriaa (12). Siten merkittävällä osalla tyypin 2 diabeetikoista munuaisten vajaatoiminta saattaa johtua muusta kuin diabeettisesta nefropatiasta, tällöin todennäköisesti valtimonkovettumataudista. Näiden potilaiden munuaistoimintaa ei välttämättä suojaa verenpainetavoite alle 130/80 mmHg. Vuosia tyypin 2 diabetesta sairastaneiden intensiiviseen verenpaineen hoitoon voi lisäksi liittyä haittavaikutusten vaara: ACCORD-tutkimuksessa tehokkaamman hoidon ryhmässä (119/67 mmHg vs. 134/73 mmHg) GFR pieneni alle 30 ml:aan/min lähes kaksinkertaisella määrällä potilaista verrattuna standardihoidon ryhmään (6).
Selkeän näytön puuttuessa hoitosuositukset albuminurisen nefropatian verenpainetavoitteesta perustuvat asiantuntijoiden arvioon. Usein viitataan Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -tutkimukseen, jossa matalampi verenpainetaso johti ei-diabeettisessa munuaissairaudessa (proteinuria > 0,5 g/vrk, GFR keskimäärin 39 ml/min) hitaampaan GFR:n pienenemiseen potilailla, joiden proteinuria ylitti 1 g/vrk (13). Tutkimustietoa ihanteellisesta verenpainetasosta tai proteinurian kynnysarvosta, jolla tähän verenpainetasoon olisi pyrittävä, ei kuitenkaan ole.
Keskiarvojen tyranniaa?
Lääketieteellisissä tutkimuksissa on tapana raportoida ja verrata muuttujien, kuten verenpainetason, keskiarvoja tutkimuspopulaatiossa. Näin saamme käsityksen tutkittavien enemmistön tilanteesta, mutta samalla saatamme menettää tietoja muiden osalta.
Hoitosuositukset perustuvat tutkittuun näyttöön, mutta tässä piilee myös salakari. Kliinisiin verenpainelääketutkimuksiin valitaan useimmiten melko iäkkäitä henkilöitä, joiden riski sairastua on suurentunut, ja siten päätetapahtumia ilmenee jo muutaman seurantavuoden aikana. Pätevätkö tulokset silloin myös nuorempiin ja terveempiin potilaisiimme? He sietäisivät paremmin normaaleja verenpainearvoja, yltäisivät niihin pienemmällä lääkemäärällä ja todennäköisesti hyötyisivät niistä valtimotautitapahtumien vähentyessä tai ainakin siirtyessä myöhemmäs. Tosin hoitosuositusten tulee olla melko konservatiivisia annettaessa ohjeita väestötasolle, mutta on hyvä muistaa, että alle 50-vuotiaiden verenpainepotilaiden hoidosta tutkimusnäyttö puuttuu lähes kokonaan.
Aivan äskettäin julkaistiin meta-analyysi tyypin 2 diabeetikoille vuosina 1966–2014 tehdyistä satunnaistetuista ja kontrolloiduista verenpainelääketutkimuksista. Jokaista systolisen verenpaineen 10 mmHg:n laskua kohti kokonaiskuolleisuuden riski väheni 13 prosenttia, sepelvaltimotautitapahtumien 12 prosenttia, aivohalvausten 27 prosenttia, albuminurian 17 prosenttia ja retinopatian eli silmän verkkokalvosairauden riski 13 prosenttia. Sydämen tai munuaisten vajaatoiminnan riskin väheneminen ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Toisin kuin muiden päätetapahtumien, aivohalvausten, albuminurian ja retinopatian riski väheni myös, kun systolisen verenpaineen lähtötaso oli alle 140 mmHg ja päästiin tasolle alle 130 mmHg. (14)
Yksilöllisiin tavoitteisiin
Kiveen kirjoitetulta näyttää, että useimpien diabeetikoiden hoidossa kannattaa pyrkiä verenpainetasoon alle 140/90 mmHg. Osa potilaistamme saattaa kuitenkin hyötyä matalammasta verenpainetasosta. Etenkin niiden nuorten ja keski-ikäisten diabeetikoiden hoidossa, joilla on todettu valkuaista virtsassa (albuminuria) tai taustaretinopatia eli lievä slämänpohjasairaus tai suuri aivohalvausriski jo sairastetun aivoverenkiertohäiriön tai riskitekijäkasauman vuoksi, kannattanee pyrkiä verenpainetasolle alle 130/80 mmHg, mikäli potilas sen hyvin sietää.
Päivi Korhonen
LT, dosentti
Sisätautien ja yleislääketieteen erikoislääkäri
Keski-Satakunnan terveydenhuollon kuntayhtymä
Verenpaineen hoitosuositukset
- Kohonnut verenpaine (online). Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura
Duodecim. 2014. www.käypähoito.fi. - Diabetes (online). Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura
Duodecim. 2013. www.käypähoito.fi. - Diabeettinen nefropatia (online). Käypä hoito -suositus. Suomalainen Lääkäriseura
Duodecim. 2007. www.käypähoito.fi. - ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in
collaboration with the EASD. Eur Heart J 2013;34:3035-3087. - 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens
2013;31:1281-1357. - American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2015. Diab Care
2015;38 (Suppl. 1) - 2014 Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults.
Report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee
(JNC 8). JAMA 2014;311:507-520. - Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) blood pressure work group: KDIGO
clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney
disease. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414.
Kirjallisuus
- Valle T, Eriksson J, Peltonen M, ym. Diabeetikkojen hoitotasapaino Suomessa vuosina 2009–2010. DEHKO-raportti 2010:5.
- Perk J, De Backer G, Gohlke H ym. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology
- Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, ym. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-1913.
- Turner R, Holman R, Stratton I, ym. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ 1998;317:703-713.
- Patel A, MacMahon S, Chalmers J, ym. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829-840.
- Cushman WC, Evans GW, Byington RP, ym. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575-1585.
- Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, ym. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optilam Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1998;351:1755-1762.
- Mogensen CE, Christensen CK, Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease, with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes 1983;32 (suppl 2):64-78.
- de Zeeuw D, Remuzzi G, Parving HH, ym. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation 2004;110:921-927.
- Schmieder RE, Mann JF, Schumacher H, ym. Changes in albuminuria predict mortality and morbidity in patients with vascular disease. J Am Soc Nephrol 2011;22:1353-1364.
- de Boer IH, Rue TC, Cleary PA, ym. Long-term renal outcomes of patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria: an analysis of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications cohort. Arch Intern Med 2011;171:412-420.
- Kramer HJ, Nguyen QD, Curban G, ym. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2003;289:3273-3277.
- Samak MJ, Greene T, Wang X, ym. The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: long-tern follow-up of the modification of diet in renal disease study. Ann Intern Med 2005;142:342-351.
- Emdin CA, Rahimi K, Neal B, ym. Blood pressure lowering in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-615.